研究揭示著絲粒CENP-A蛋白結(jié)構(gòu)

人體平均每天有1000億個(gè)細(xì)胞發(fā)生分裂，大部分時(shí)候機(jī)體的細(xì)胞分裂正常進(jìn)行。但有時(shí)細(xì)胞復(fù)制過(guò)程發(fā)生異常則會(huì)引起染色體畸形而導(dǎo)致多種病征例如癌癥、唐氏綜合征等。近日賓夕凡尼亞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者們對(duì)CENP-A蛋白的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了鑒定。CENP-A蛋白曾被證實(shí)在著絲粒的形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用，CENP-A可將著絲粒變成一個(gè)DNA和蛋白的復(fù)合物，而且確保著絲粒在細(xì)胞分裂中完好無(wú)損。CENP-A的存在確保了人體有幾乎*相同的染色體組。CENP-A功能失常將導(dǎo)致細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生染色體分離異常。

過(guò)去的15年研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂是受到遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)過(guò)程共同調(diào)控的過(guò)程。無(wú)論是DNA編碼序列的異常或是組蛋白與DNA結(jié)合緊密程度的改變均可能影響細(xì)胞分裂。表觀遺傳學(xué)改變了遺傳密碼的讀取，在某些情況下可以引起基因表達(dá)的上調(diào)或下降。CENP-A對(duì)于染色體著絲粒的位置起決定作用，因而被認(rèn)為是重要的表觀遺傳學(xué)標(biāo)記蛋白。

然而一直以來(lái)研究人員對(duì)于CENP-A如何確定著絲粒的位置，并影響遺傳特性的機(jī)制并不清楚。Black研究小組發(fā)現(xiàn)CENP-A的結(jié)構(gòu)特性決定了CENP-A標(biāo)記染色體著絲粒位置的功能。他們證實(shí)CENP-A功能異常可導(dǎo)致細(xì)胞分裂過(guò)程中染色體分離異常。

賓夕凡尼亞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)及生物物理學(xué)系助理教授Ben Black博士和Black實(shí)驗(yàn)室的博士后Nikolina  Sekulic在9月16日的《自然》（Nature）雜志上發(fā)表文章描述了CENP-A分子的結(jié)構(gòu)。Black  說(shuō)：“我們*次獲得了CENP-A分子的高分辨率圖像，這是過(guò)去150年來(lái)生物學(xué)此方面研究的一個(gè)重要的里程碑。”

在新研究中，Black揭示了CENP-A的結(jié)構(gòu)以及其特異性標(biāo)記染色體著絲粒的機(jī)制，并對(duì)這個(gè)表觀遺傳學(xué)標(biāo)記在細(xì)胞分裂過(guò)程中進(jìn)行正確拷貝的機(jī)理進(jìn)行了推測(cè)。他們發(fā)現(xiàn)CENP-A改變了核小體的性狀，使得它變得更加堅(jiān)硬。核小體是由DNA與組合蛋白八聚體構(gòu)成的真核染色體的一種重復(fù)結(jié)構(gòu)，核小體的組織對(duì)于基因調(diào)控極為重要。不同于染色質(zhì)上的其他區(qū)域，在著絲粒位點(diǎn)CENP-A取代組蛋白H3形成核小體，CENP-A核小體重復(fù)拷貝形成一個(gè)特異的表觀遺傳區(qū)域。

在細(xì)胞分裂期間CENP-A著絲點(diǎn)與其他蛋白質(zhì)組成一個(gè)致密的顆粒狀結(jié)構(gòu)動(dòng)粒，在細(xì)胞分裂過(guò)程中牽拉復(fù)制染色體發(fā)生分離。Black認(rèn)為他們的研究大大推動(dòng)了研究者深入了解CENP-A分子維持人類遺傳特性的機(jī)制，同時(shí)他還預(yù)測(cè)這個(gè)關(guān)鍵的表觀遺傳元件在不久的將來(lái)將有可能通過(guò)遺傳工程被運(yùn)用于人工染色體的構(gòu)建。